Da ativação singular à dualidade receptorial: a origem de uma nova classe
A história dos agonistas do receptor GLP-1 começa com uma premissa aparentemente suficiente: um receptor, um sinal, uma cascata metabólica. Os primeiros análogos de GLP-1 chegaram à pesquisa clínica com resultados expressivos em controle glicêmico e supressão do apetite. No entanto, para determinados parâmetros metabólicos — sobretudo a redução de gordura hepática e o incremento do gasto energético basal — ficava evidente que a ativação isolada do GLP-1R deixava um espaço mecanicista por preencher.
A razão é fundamentalmente bioquímica. O receptor de glucagon (GCGR), quando ativado de maneira controlada e fisiologicamente balanceada, recruta vias independentes daquelas mediadas pelo GLP-1R: estimula a oxidação de ácidos graxos no fígado através da ativação de AMPc hepático, eleva a termogênese no tecido adiposo marrom via expressão de UCP-1 e aumenta o gasto energético em repouso de forma dose-dependente. O obstáculo histórico estava justamente no glucagon isolado — em excesso, este hormônio é hiperglicemiante. A solução elegante encontrada pelos pesquisadores foi a co-ativação simultânea do GLP-1R: o efeito insulinotrópico do GLP-1 contrabalança o potencial hiperglicemiante do glucagon, enquanto ambos os receptores convergem sinergicamente sobre o metabolismo lipídico.1
É dentro deste raciocínio que surge mazdutide — também denominado IBI362 ou OXM3. Trata-se de um agonista dual GLP-1/glucagon construído sobre a estrutura da oxintomodulina, o peptídeo endógeno de 37 aminoácidos secretado pelo intestino delgado que já carrega, em sua sequência nativa, afinidade por ambos os receptores. O que a engenharia molecular acrescentou foi a capacidade de transformar essa molécula efêmera — cuja meia-vida plasmática se conta em minutos — em um composto estável o suficiente para ser estudado em regimes de administração semanal em modelos de pesquisa clínica.2
Arquitetura molecular: o que distingue mazdutide dos agonistas convencionais de GLP-1
Para compreender mazdutide, é preciso primeiro entender o problema que sua estrutura foi desenhada para resolver. A oxintomodulina endógena liga-se ao GLP-1R e ao GCGR com afinidades distintas, mas é metabolizada com rapidez pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e pela endopeptidase neutra, resultando em uma meia-vida in vivo de aproximadamente 12 minutos — tempo insuficiente para qualquer aplicação terapêutica ou de pesquisa clínica sustentada.
Três modificações estruturais principais foram introduzidas para superar esta limitação:
Substituição na posição 2 da cadeia peptídica (Ala→Aib): A incorporação de ácido α-aminoisobutírico na segunda posição bloqueia eficazmente a clivagem pela DPP-4 — a mesma enzima que degrada o GLP-1 nativo em poucos segundos após sua secreção. Esta modificação é responsável pela manutenção da atividade plasmática mensurável por períodos compatíveis com dosagem semanal em contextos de pesquisa.
Conjugação com ácido graxo de cadeia C18: A ligação a um grupamento lipídico de 18 carbonos permite a associação reversível com albumina sérica circulante, criando um reservatório endógeno que libera o peptídeo ativo de forma prolongada e gradual. O mecanismo é análogo ao empregado na semaglutida, mas aqui aplicado a uma molécula com especificidade dual de receptor — o que representa um desafio adicional de design, pois ambas as atividades receptoriais precisam ser preservadas após a conjugação lipídica.
Manutenção calibrada do perfil de ativação dual: Este é o aspecto que distingue mazdutide de tirzepatida (agonista GIP/GLP-1) e o posiciona em uma categoria mecanisticamente própria. Mazdutide mantém uma razão de potência GLP-1R:GCGR de aproximadamente 5:1 em ensaios de ligação recombinante, o que significa que a atividade glucagonérgica é clinicamente relevante e não meramente residual. A precisão desta razão é fundamental para o balanço entre os efeitos desejados e os potencialmente indesejados da ativação do GCGR.2,3
Farmacologia tecido-específica: dois receptores, três domínios de ação primários
Pâncreas: controle glicêmico sem hipoglicemia
No pâncreas, o GLP-1R em células beta ativa adenilil ciclase, gerando AMPc que ativa PKA e, por fim, CREB — resultando em secreção de insulina estritamente dependente de glicose. Esta dependência é o mecanismo protetor contra hipoglicemia: na ausência de glicemia elevada, o sinal insulinotrópico não se traduz em liberação expressiva de insulina. O glucagon, em isolamento, atuaria nas células alfa para estimular liberação adicional de glucagon, potencializando a hiperglicemia. Entretanto, a co-ativação do GLP-1R suprime este efeito de forma eficiente. O resultado líquido documentado tanto em modelos animais quanto nos ensaios de fase 2 é controle glicêmico robusto com ausência de hipoglicemia clinicamente significativa.1,4
Fígado: o território onde mazdutide se diferencia com mais clareza
O fígado representa o domínio onde a contribuição específica do componente GCGR de mazdutide se torna mais evidente — e onde a diferença em relação aos agonistas GLP-1 isolados é mais pronunciada. O GCGR hepático é abundantemente expresso no parênquima e, quando ativado, desencadeia uma cascata bem caracterizada: elevação de AMPc intracelular → ativação de PKA → fosforilação de CREB → indução de genes da β-oxidação de ácidos graxos (incluindo CPT1A, transportador carnitina-palmitoiltransferase) e redução da expressão de SREBP-1c, o fator de transcrição central da lipogênese.
Em modelos murinos de esteatose hepática não alcoólica (denominada atualmente como MASH — doença hepática esteatótica associada à disfunção metabólica), agonistas GCGR demonstraram reduções de triglicerídeos intra-hepáticos significativamente mais pronunciadas do que agonistas GLP-1 isolados.5 Esta base mecanicista fundamenta o componente hepático do programa de ensaios DREAMS e justifica o interesse particular de pesquisadores que trabalham com doenças hepáticas metabólicas.
Tecido adiposo e termogênese: o gasto energético como variável adicional
O terceiro domínio de ação relevante envolve o tecido adiposo — especialmente o adiposo marrom — e o gasto energético basal. O GCGR neste tecido estimula lipólise e induz expressão de UCP-1 (proteína desacopladora 1), a proteína responsável pela termogênese não tremulante ao dissipar o gradiente de prótons mitocondrial como calor em vez de ATP. Estudos em modelos animais com agonistas GCGR documentaram aumentos de 15 a 25% no gasto energético em repouso.3,6
Simultaneamente, a ativação do GLP-1R contribui com supressão do apetite via sinalização hipotalâmica — em particular no núcleo arqueado e no núcleo do trato solitário, estruturas envolvidas na regulação da saciedade e do comportamento alimentar. A combinação teórica dos dois mecanismos produz um déficit energético por dupla via: redução da ingestão calórica mediada pelo GLP-1R associada a maior gasto basal mediado pelo GCGR. Esta sinergia é o fundamento farmacológico central que diferencia os agonistas GLP-1/glucagon dos agonistas GLP-1 puros.
O programa DREAMS: estrutura dos ensaios e análise dos dados de fase 2
O programa DREAMS (Dual Receptor Engagement and Metabolic Study) compreende um conjunto de ensaios clínicos de fase 2 conduzidos na China, avaliando mazdutide em dois contextos de pesquisa distintos: obesidade sem diabetes tipo 2 e diabetes tipo 2 com controle glicêmico inadequado. Os dados publicados e apresentados até meados de 2024 permitem uma análise preliminar consistente, com as ressalvas metodológicas inerentes a ensaios de fase 2 com populações específicas.
DREAMS-1: perfil metabólico em adultos com obesidade
O ensaio DREAMS-1 randomizou participantes com índice de massa corporal ≥28 kg/m² para receber mazdutide nas doses de 3 mg ou 4,5 mg uma vez por semana versus placebo, ao longo de 24 semanas. Os resultados publicados no periódico The Lancet Diabetes & Endocrinology em 2023 relataram reduções médias de peso corporal de −10,3% no grupo de 3 mg e −12,4% no grupo de 4,5 mg em relação ao valor basal, comparadas a −2,0% no grupo placebo ao término do período de 24 semanas.4 Estes são dados de fase 2, em população chinesa (n=248), e os próprios autores ressaltam as limitações de generalização antes que dados de fase 3 em populações mais amplas sejam disponibilizados.
Um elemento metodológico de particular relevância foi o acompanhamento sistemático da composição corporal por absorciometria de raios-X de dupla energia (DEXA) em subgrupos do ensaio. A razão entre perda de massa magra e perda de massa gorda é um parâmetro mecanisticamente crítico para qualquer agonista com componente GCGR, dado que o glucagon possui efeitos catabólicos sobre a proteína muscular — especialmente em contextos de déficit energético pronunciado e prolongado. Os dados disponíveis de subgrupos são insuficientes para conclusões definitivas, e esta questão permanece prioritária para os ensaios de fase 3.4
DREAMS-2: controle glicêmico em diabetes tipo 2
No braço dedicado ao diabetes tipo 2, pesquisadores avaliaram participantes com HbA1c entre 7,5% e 11% e controle inadequado com metformina em monoterapia. Mazdutide a 4 mg uma vez por semana demonstrou redução de HbA1c de −1,89 pontos percentuais em 24 semanas, em comparação com −0,36% no grupo placebo — em ensaio de fase 2 com 219 participantes. A redução de peso concomitante de −8,5% foi consistente com o perfil de atividade dual GLP-1R/GCGR esperado.7
A ausência de hipoglicemia clínica significativa neste contexto — mesmo com reduções expressivas de HbA1c — confirmou na prática a hipótese central do desenho do composto: a ativação do GCGR, quando associada à co-ativação do GLP-1R, não reproduz o efeito hiperglicemiante classicamente atribuído ao glucagon isolado. O mecanismo de secreção insulínica dependente de glicose, mediado pelo GLP-1R, atua como regulador do equilíbrio glicêmico mesmo na presença de atividade glucagonérgica concomitante.
O componente hepático: sinais promissores em MASH
Um braço exploratório dos ensaios DREAMS avaliou especificamente parâmetros de gordura hepática através de ressonância magnética por espectroscopia (MRS) em um subgrupo com esteatose hepática documentada. Os dados revelaram reduções relativas de gordura hepática de 50 a 65% no grupo de dose mais alta ao final das 24 semanas — uma magnitude numericamente superior à reportada para agonistas GLP-1 isolados em ensaios de duração comparável.5,7
Os pesquisadores atribuem esta diferença à contribuição específica do componente GCGR sobre o metabolismo lipídico hepático, coerentemente com o mecanismo de ativação CPT1A/SREBP-1c descrito anteriormente. Entretanto, é fundamental sublinhar que dados de gordura hepática por MRS, embora informativos, não substituem a biópsia com análise histológica como padrão ouro para ensaios em MASH. O National Nonalcoholic Steatohepatitis Clinical Research Network e outras entidades regulatórias exigem desfechos histológicos — NAS score e estadiamento de fibrose — para afirmações de eficácia em MASH. Estes dados ainda não foram publicados para mazdutide, e ensaios de fase 3 com endpoints histológicos são necessários para confirmar o sinal observado.
Posicionamento no espectro dos agonistas de incretinas múltiplas
Para compreender o lugar que mazdutide ocupa na pesquisa atual, é necessário situá-lo na arquitetura crescente dos agonistas de múltiplos receptores de incretinas — um campo em que cada nova geração de moléculas adiciona um receptor ao alvo terapêutico:
Agonistas GLP-1 isolados (exenatida, liraglutida, semaglutida): ativam exclusivamente o GLP-1R. Possuem perfil extensivamente documentado em glicemia e peso corporal. O efeito sobre gordura hepática é secundário à perda de peso, e a termogênese direta é mínima.
Agonistas GIP/GLP-1 (tirzepatida): o receptor GIP (GIPR) melhora a sensibilidade à insulina em tecidos periféricos e produz efeito aditivo sobre redução de peso quando combinado com GLP-1R. No entanto, não ativa o GCGR de forma farmacologicamente relevante — o que significa que a via hepática de oxidação de ácidos graxos mediada por GCGR e o incremento de termogênese via UCP-1 não são recrutados por esta classe.
Agonistas GLP-1/Glucagon (mazdutide, cotadutide, efinopegdutide): ativam GLP-1R e GCGR simultaneamente. O GCGR acrescenta termogênese, metabolismo lipídico hepático direto e lipólise. O diferencial mecanicista frente a GIP/GLP-1 reside precisamente no fígado e no gasto energético basal — território onde o GIPR não atua com a mesma especificidade.
Agonistas triplos GLP-1/GIP/Glucagon (retatrutida e análogos): ativam os três receptores simultaneamente. Representam a fronteira atual da pesquisa neste espectro, com dados de fase 2 que reportaram perdas de peso de até 24% em 48 semanas — as mais expressivas já documentadas em ensaios com agonistas de incretinas.8
Mazdutide ocupa, portanto, uma posição intermediária tecnicamente valiosa: mais complexo que os agonistas GLP-1 isolados em termos de mecanismo, com um diferencial hepático e termogênico que os agonistas GIP/GLP-1 não reproduzem, e com uma molécula mais simples do que os agonistas triplos — o que tem implicações diretas tanto para o perfil de efeitos adversos quanto para a síntese, caracterização e desenvolvimento. Para pesquisadores que trabalham com o espectro dos agonistas de incretinas múltiplas, mazdutide oferece algo que os agonistas triplos não permitem: o isolamento da contribuição específica do componente glucagonérgico, sem a variável adicional do GIPR.
Segurança e tolerabilidade: análise crítica dos dados de fase 2
O perfil de eventos adversos registrado nos ensaios DREAMS é qualitativamente consistente com o da classe dos agonistas GLP-1: náusea, vômito e diarreia foram os eventos mais frequentes, com incidência de náusea variando entre 30% e 45% nas doses mais altas durante as primeiras semanas de titulação.4,7 A grande maioria dos eventos foi classificada como grau 1 ou 2, de resolução espontânea e sem necessidade de intervenção adicional — padrão similar ao observado com outros membros da classe.
Um parâmetro de segurança específico ao componente GCGR foi rigorosamente monitorado pelos investigadores: alterações em marcadores de função cardiovascular. Os receptores de glucagon são expressos no miocárdio, e o glucagon possui efeitos inotrópicos positivos (aumento da força de contração) e cronotrópicos (aumento da frequência cardíaca) documentados na literatura. Nos ensaios de fase 2, não foram observadas alterações clinicamente significativas em frequência cardíaca ou pressão arterial além das atribuíveis ao componente GLP-1R — mas a literatura científica e os próprios investigadores apontam que esta questão requer monitoramento sistemático e prolongado em estudos de fase 3, particularmente em populações com doença cardiovascular estabelecida.3,6
A questão da preservação da massa muscular magra permanece metodologicamente em aberto. A ativação do GCGR tem efeitos lipolíticos bem estabelecidos e potencialmente proteolíticos em condições de déficit energético prolongado. Os dados DEXA disponíveis provêm de subgrupos pequenos, e a heterogeneidade metodológica entre estudos limita conclusões definitivas sobre a razão entre massa gorda e massa magra perdidas, em comparação com agonistas GLP-1 isolados ou GIP/GLP-1. Esta lacuna é identificada pelos pesquisadores como prioritária para os protocolos de fase 3.4
Agenda de pesquisa: perguntas sem resposta e próximos passos
A literatura científica sobre mazdutide disponível até meados de 2024 delimita com clareza as questões que os ensaios de fase 3 precisam responder. Estas lacunas não diminuem o interesse do perfil mecanicista — ao contrário, elas definem a agenda de pesquisa e os endpoints que organizações científicas e agências regulatórias monitorarão com atenção:
Desfechos cardiovasculares de longo prazo: Os agonistas GLP-1 de última geração acumularam evidências robustas em redução de eventos cardiovasculares maiores (MACE — infarto, acidente vascular cerebral e morte cardiovascular). Para mazdutide, esta questão permanece sem resposta: os ensaios DREAMS foram desenhados para investigar eficácia metabólica de curto e médio prazo, não desfechos cardiovasculares. A interação entre a ativação do GCGR miocárdico e risco cardiovascular em longo prazo necessita de dados prospectivos adequadamente dimensionados.
Preservação de massa magra em tratamento prolongado: A ativação GCGR é termogênica e lipolítica, mas também potencialmente catabólica muscular em déficits energéticos sustentados. Pesquisadores que trabalham com sarcopenia, fragilidade e composição corporal identificam esta como uma questão de primeira ordem. Estudos com intervenção proteica, exercício resistido e sarcopenia como endpoints secundários são necessários para caracterizar o perfil de composição corporal em tratamentos superiores a 24 semanas.
Eficácia em MASH confirmada por biópsia hepática: Os dados de gordura hepática por espectroscopia de ressonância magnética são encorajadores e mecanisticamente coerentes, mas a biópsia com escore histológico (NAS — NAFLD Activity Score — e estadiamento de fibrose) representa o padrão ouro regulatório para estudos em MASH. Estes dados histológicos ainda não foram publicados para mazdutide, e ensaios de fase 3 com endpoints de biópsia são necessários para confirmar o sinal exploratório observado.5,7
Generalização para populações não asiáticas: Todos os dados de fase 2 publicados até o momento foram obtidos em populações chinesas. Diferenças farmacogenômicas em polimorfismos dos receptores GLP-1R e GCGR, variações na composição corporal basal, padrões dietéticos distintos e respostas metabólicas divergentes podem influenciar os resultados em populações de outras etnias e regiões geográficas. A extrapolação dos dados de fase 2 para populações latino-americanas, europeias e norte-americanas requer cautela metodológica explícita.4,7
Aplicações em pesquisa laboratorial: protocolos e considerações técnicas
Mazdutide, como análogo peptídico de oxintomodulina com conjugação lipídica C18, apresenta características físico-químicas específicas que determinam os protocolos de manuseio adequados para investigação científica. Seu uso é destinado exclusivamente a fins de pesquisa laboratorial e investigação científica, em conformidade com os regulamentos aplicáveis à pesquisa com peptídeos bioativos.
Do ponto de vista de armazenamento, o liofilizado deve ser mantido a −20°C com proteção estrita à luz, evitando ciclos repetidos de variação de temperatura que possam comprometer a integridade da conjugação lipídica. Após reconstituição em solução tamponada (PBS pH 7,4 ou solução salina isotônica), a estabilidade documentada é de 24 a 72 horas a 4°C, dependendo do excipiente e da concentração utilizada. Recomenda-se fortemente a aliquotagem antes do congelamento para evitar ciclos repetidos de congelamento e descongelamento, que podem induzir agregação peptídica e comprometer a atividade biológica.2
Em modelos de pesquisa in vitro, a ativação do GLP-1R e do GCGR por mazdutide pode ser avaliada por ensaios de acumulação de AMPc em linhagens celulares que expressam os receptores de forma recombinante — tipicamente células HEK-293 transfectadas com GLP-1R humano ou GCGR humano. A razão de potência entre os dois receptores, avaliada por EC50 comparativo em curvas dose-resposta, é um parâmetro crítico para a caracterização de lotes e para garantir especificidade funcional antes de qualquer experimento in vivo.
Para modelos in vivo em roedores, os regimes de dosagem utilizados nos estudos publicados na literatura variam entre 3 e 30 nmol/kg por semana, dependendo do endpoint metabólico investigado — com doses menores tipicamente empregadas para estudos de mecanismo e doses maiores para modelos de obesidade ou esteatose hepática.5,6 Todos os procedimentos em modelos animais devem observar rigorosamente os protocolos institucionais de bem-estar animal aprovados pelo comitê de ética competente.
Para pesquisadores interessados em comparações mecanicistas dentro da classe dos agonistas de incretinas múltiplas, a distinção entre mazdutide (GLP-1R/GCGR) e compostos como tesamorelina — um análogo de GHRH com mecanismo de ação distinto sobre o metabolismo hepático — oferece perspectivas complementares sobre as vias de regulação lipídica no fígado. Da mesma forma, pesquisadores que trabalham com a fronteira dos agonistas triplos podem encontrar em artigos sobre retatrutida um contexto comparativo valioso para interpretar a contribuição incremental de cada receptor na arquitetura farmacológica destes compostos.
Perspectivas: mazdutide como ferramenta de investigação mecanicista
O valor científico de mazdutide no contexto da pesquisa atual transcende seus dados clínicos de fase 2. Como molécula dual GLP-1R/GCGR pura — sem o componente GIPR dos agonistas triplos — mazdutide oferece aos pesquisadores uma ferramenta para isolar a contribuição específica da ativação glucagonérgica em contextos onde o GLP-1R está simultaneamente ativado. Esta distinção metodológica é relevante para qualquer investigação que pretenda dissecar as contribuições individuais de cada receptor no controle do metabolismo hepático, termogênese, composição corporal ou homeostase glicêmica.
O programa DREAMS estabeleceu um conjunto de dados de fase 2 coerentes e mecanisticamente interpretáveis. Os ensaios de fase 3, quando completados, responderão questões que transcendem mazdutide como composto individual: eles contribuirão para o entendimento mais amplo de quanto da atividade hepática observada com agonistas de incretinas múltiplas é atribuível ao componente GCGR versus outros mecanismos indiretos mediados pela perda de peso.
Para a comunidade científica brasileira que investiga doenças metabólicas — campo de relevância particular dado o contexto epidemiológico nacional de crescimento da obesidade, diabetes tipo 2 e doença hepática esteatótica — mazdutide representa um ponto de referência importante nesta nova geração de ferramentas farmacológicas de pesquisa. O monitoramento dos dados de fase 3 e das análises de subgrupo em populações diversas será essencial para contextualizar os achados de fase 2 obtidos em população chinesa e ampliar o entendimento dos mecanismos receptoriais envolvidos no metabolismo energético humano.
