O problema com agonistas de receptor único: por que a dupla ativação importa
Quando os primeiros agonistas do receptor GLP-1 chegaram à pesquisa clínica, a premissa parecia suficiente: ativar um receptor, suprimir o apetite, reduzir a glicemia. Os resultados foram expressivos. Mas para um subconjunto de parâmetros metabólicos — em particular a redução de gordura hepática e o gasto energético basal — a ativação isolada do GLP-1R deixava um espaço evidente.
A razão é mecanicista. O receptor de glucagon (GCGR), quando ativado de forma controlada, recruta vias independentes do GLP-1R: estimula a oxidação de ácidos graxos no fígado via ativação de AMPc hepático, eleva a termogênese em tecido adiposo marrom através de UCP-1, e aumenta o gasto energético em repouso de forma dose-dependente. O problema histórico com o glucagon era simples: em excesso, é hiperglicemiante. A solução foi co-ativar o GLP-1R em paralelo — o efeito insulinotrópico do GLP-1 contrabalança a hiperglicemia potencial do glucagon, enquanto os dois receptores convergem sinergicamente sobre o metabolismo lipídico.1
Mazdutide (IBI362; OXM3) é um agonista dual GLP-1/glucagon desenvolvido sobre esse princípio. É um análogo de oxintomodulina — o peptídeo endógeno de 37 aminoácidos secretado pelo intestino delgado que já possui afinidade nativa pelos dois receptores — com modificações estruturais que estendem sua meia-vida plasmática de minutos para dias, tornando viável a administração semanal em modelos de pesquisa clínica.2
Estrutura molecular: o que diferencia mazdutide dos agonistas GLP-1 convencionais
A oxintomodulina endógena liga-se ao GLP-1R e ao GCGR com afinidades distintas, mas sua meia-vida in vivo é de aproximadamente 12 minutos — metabolizada rapidamente pela dipeptidil peptidase-4 (DPP-4) e pela endopeptidase neutra. Mazdutide resolve esse problema por três modificações estruturais principais:
1. Substituição na posição 2 (Ala→Aib): A adição de ácido α-aminoisobutírico na posição 2 da cadeia peptídica bloqueia a clivagem pela DPP-4 — a mesma enzima que degrada o GLP-1 nativo em segundos. Esta substituição é a razão pela qual o composto mantém atividade plasmática mensurável por períodos compatíveis com dosagem semanal.
2. Conjugação com ácido gordo C18: A ligação a um grupamento lipídico de 18 carbonos permite a associação reversível com albumina sérica, criando um reservatório circulante que libera o peptídeo ativo de forma prolongada — mecanismo análogo ao empregado em semaglutida, mas aplicado a uma molécula de dupla especificidade de receptor.
3. Manutenção do perfil de ativação dual: Diferentemente de tirzepatida — que é um agonista GIP/GLP-1 — mazdutide mantém a ativação do GCGR em uma razão de potência GLP-1R:GCGR de aproximadamente 5:1 em ensaios de ligação recombinante, o que significa que a atividade glucagonérgica é real e clinicamente relevante, não residual.2,3
O mecanismo em detalhe: dois receptores, três tecidos-alvo primários
No pâncreas
O GLP-1R em células beta pancreáticas ativa adenilil ciclase → AMPc → PKA → CREB, resultando em secreção de insulina dependente de glicose. O glucagon em excesso atuaria nas células alfa para estimular liberação de glucagon — mas a co-ativação do GLP-1R suprime este efeito. O resultado líquido documentado em modelos animais e nos ensaios de fase 2 é controle glicêmico sem hipoglicemia significativa.1,4
No fígado
Este é o território onde mazdutide se diferencia mais claramente. O GCGR hepático é abundantemente expresso e, quando ativado, eleva AMPc intracelular → ativa PKA → fosforila CREB → induz expressão de genes da oxidação de ácidos graxos (incluindo CPT1A) e reduz expressão de SREBP-1c (fator lipogênico). Em modelos murinos de esteatose hepática não alcoólica (EHNA/MASH), agonistas GCGR demonstraram redução de triglicerídeos intra-hepáticos de forma mais pronunciada do que agonistas GLP-1 isolados.5 Esta via mecanicista é a base para o componente hepático do programa DREAMS.
No tecido adiposo e gasto energético
O GCGR em tecido adiposo marrom estimula lipólise e expressão de UCP-1 (proteína desacopladora 1), aumentando a termogênese. Estudos em modelos animais com agonistas GCGR documentaram aumentos de 15–25% no gasto energético em repouso. A co-ativação do GLP-1R contribui com supressão do apetite via sinalização hipotalâmica (núcleo arqueado e núcleo do trato solitário). A combinação teórica produz um déficit energético por dupla via: menor ingestão calórica mais maior gasto basal.3,6
Os ensaios DREAMS: estrutura e achados de fase 2
O programa DREAMS (Dual Receptor Engagement and Metabolic Study) consistiu em um conjunto de ensaios de fase 2 conduzidos na China, avaliando mazdutide em populações com obesidade e com diabetes tipo 2 como contextos de pesquisa distintos. Os dados publicados e apresentados até meados de 2024 permitem uma análise preliminar dos perfis observados.
DREAMS-1: adultos com obesidade (sem diabetes tipo 2)
O ensaio DREAMS-1 randomizou participantes com IMC ≥28 kg/m² para doses de 3 mg ou 4,5 mg de mazdutide uma vez por semana versus placebo, por 24 semanas. Os resultados publicados no The Lancet Diabetes & Endocrinology em 2023 relataram reduções de peso corporal médias de −10,3% (3 mg) e −12,4% (4,5 mg) a partir do valor basal ao final de 24 semanas, comparadas a −2,0% no grupo placebo.4 Estes dados são de um ensaio de fase 2 em população chinesa (n=248), e os autores dos mesmos apontam para as limitações de generalização antes de dados de fase 3.
Notavelmente, as análises de composição corporal por DEXA disponíveis de subgrupos sugeriram que a proporção de perda de massa magra em relação à massa gorda foi um parâmetro acompanhado de forma sistemática — uma questão mecanisticamente relevante para agonistas GCGR, dado que o glucagon tem efeitos catabólicos sobre proteína muscular em contextos de déficit energético profundo. Esta questão permanece em avaliação nos dados de fase 3.4
DREAMS-2: adultos com diabetes tipo 2
Em participantes com diabetes tipo 2 (HbA1c entre 7,5% e 11%), mazdutide a 4 mg uma vez por semana demonstrou redução de HbA1c de −1,89 pontos percentuais em 24 semanas versus −0,36% para placebo, em ensaio de fase 2 (n=219). A redução de peso concomitante foi de −8,5%, consistente com a atividade GLP-1R/GCGR dual.7 A ausência de hipoglicemia clínica significativa foi atribuída ao mecanismo de secreção insulínica dependente de glicose via GLP-1R — confirmando a hipótese de que a ativação do GCGR, quando associada ao GLP-1R, não produz o efeito hiperglicemiante esperado do glucagon isolado.
O componente hepático: dados de MASH/EHNA
Um braço exploratório dos ensaios DREAMS avaliou parâmetros de gordura hepática por ressonância magnética por espectroscopia (MRS) em subgrupo com esteatose hepática documentada. Reduções relativas de gordura hepática de 50–65% foram observadas no grupo de dose mais alta ao final de 24 semanas — uma magnitude numericamente superior à relatada para agonistas GLP-1 isolados em ensaios de duração comparável, o que os pesquisadores atribuem à contribuição específica do componente GCGR sobre o metabolismo lipídico hepático.5,7 Dados de fase 3 em MASH são necessários para confirmar este sinal.
Mazdutide no espectro dos agonistas múltiplos: onde ele se posiciona
Para compreender mazdutide, é necessário situá-lo no contexto da arquitetura crescente dos agonistas de incretinas múltiplas — um campo em que cada nova geração adiciona um receptor ao alvo:
Agonistas GLP-1 isolados (exenatida, liraglutida, semaglutida): ativam exclusivamente o GLP-1R. Perfil estabelecido em glicemia e peso. Efeito hepático secundário, termogênese mínima.
Agonistas GIP/GLP-1 (tirzepatida): o receptor GIP (GIPR) melhora a sensibilidade à insulina e tem efeito aditivo sobre redução de peso quando combinado com GLP-1R. Não ativa GCGR de forma relevante.
Agonistas GLP-1/Glucagon (mazdutide, cotadutide, efinopegdutide): ativam GLP-1R e GCGR. O GCGR adiciona termogênese e metabolismo lipídico hepático. O diferencial frente a GIP/GLP-1 está no fígado e no gasto energético basal.
Agonistas triplos GLP-1/GIP/Glucagon (retatrutida, LY3437943): ativam os três receptores simultaneamente. Representam a fronteira atual da pesquisa neste espectro, com dados de fase 2 que reportaram perdas de peso de até 24% em 48 semanas.
Mazdutide ocupa, portanto, uma posição intermediária tecnicamente relevante: mais complexo que agonistas GLP-1 isolados, com um mecanismo hepático que GIP/GLP-1 não reproduz, e com uma molécula mais simples que os agonistas triplos — o que tem implicações tanto para o perfil de efeitos adversos quanto para a síntese e desenvolvimento.
Segurança e tolerabilidade: o que os dados de fase 2 revelam
O perfil de efeitos adversos registrado nos ensaios DREAMS é qualitativamente consistente com agonistas GLP-1 da classe: náusea, vômito e diarreia foram os mais frequentes, com incidência de náusea entre 30–45% nas doses mais altas nas primeiras semanas de titulação.4,7 A maioria dos eventos foi classificada como grau 1–2 e de resolução espontânea.
Um parâmetro específico do componente GCGR foi monitorado: alterações em marcadores de função cardiovascular, dado que receptores de glucagon são expressos no miocárdio e o glucagon tem efeitos inotrópicos e cronotrópicos documentados. Nos ensaios de fase 2, não foram observadas alterações clinicamente significativas em frequência cardíaca ou pressão arterial superiores às atribuíveis ao componente GLP-1R — mas os pesquisadores e a literatura apontam que esta questão requer monitoramento sistemático em fase 3, particularmente em populações com doença cardiovascular estabelecida.3,6
A questão da preservação de massa magra permanece metodologicamente aberta. A ativação do GCGR tem efeitos lipolíticos e potencialmente proteolíticos dependentes de dose. Os dados DEXA disponíveis são de subgrupos pequenos e a heterogeneidade entre estudos limita conclusões definitivas sobre a razão gordura/magra perdida comparativamente a agonistas GLP-1 ou GIP/GLP-1.4
Questões abertas e fronteiras da pesquisa atual
A literatura sobre mazdutide, até meados de 2024, identifica com clareza as perguntas que os ensaios de fase 3 precisam responder:
1. Desfechos cardiovasculares de longo prazo: Os agonistas GLP-1 têm dados robustos em redução de eventos cardiovasculares maiores (MACE). Para mazdutide, esta questão permanece sem resposta — os ensaios DREAMS foram desenhados para eficácia metabólica, não para desfechos cardiovasculares.
2. Preservação de massa magra em tratamento prolongado: A ativação GCGR é termogênica e lipolítica, mas também potencialmente catabólica muscular em déficits energéticos prolongados. Estudos com proteína, exercício de resistência e sarcopenia como endpoints secundários são necessários.
3. Eficácia em MASH confirmada por biópsia: Os dados de gordura hepática por MRS são encorajadores, mas biópsias com scoring histológico (NAS, fibrose) são o padrão ouro para ensaios de MASH e ainda não foram publicados para mazdutide.
4. Generalização para populações não asiáticas: Todos os dados de fase 2 publicados até o momento são de populações chinesas. Diferenças farmacogenômicas em receptores GLP-1R e GCGR, composição corporal de base e padrão de resposta podem influenciar os resultados em populações de outras etnias.4,7
Estas lacunas não diminuem o interesse do perfil mecanicista — elas definem a agenda de pesquisa. Para pesquisadores que trabalham no espectro de agonistas de incretinas múltiplas, mazdutide representa um ponto de controle crítico: o duplo alvo GLP-1R/GCGR puro, sem a variável GIP, permite isolar a contribuição do componente glucagonérgico de uma forma que os agonistas triplos não permitem.
Considerações para uso em pesquisa laboratorial
Mazdutide, como análogo peptídico de oxintomodulina com modificações lipídicas, exige protocolos de reconstituição e armazenamento compatíveis com peptídeos de cadeia longa conjugados a ácido gordo. A temperatura de armazenamento recomendada para o liofilizado é −20°C, com proteção de luz. Após reconstituição em solução aquosa tamponada (PBS pH 7,4 ou soro fisiológico), a estabilidade documentada é de 24–72 horas a 4°C, dependendo do excipiente e da concentração — recomenda-se aliquotagem antes do congelamento para evitar ciclos repetidos de degelo.2
Em modelos de pesquisa in vitro, a ativação do GLP-1R e GCGR por mazdutide pode ser avaliada por ensaios de AMPc em linhagens celulares que expressam os receptores de forma recombinante (HEK-293 GLP-1R+ ou GCGR+). A razão de potência entre os dois receptores — tipicamente avaliada por EC50 comparativo — é um parâmetro relevante para caracterizar lotes e garantir especificidade funcional. Para modelos in vivo em roedores, os regimes de dosagem utilizados nos estudos publicados variam entre 3–30 nmol/kg/semana, dependendo do endpoint metabólico investigado.5,6 Todos os procedimentos devem observar os protocolos institucionais de bem-estar animal aprovados.
Este composto é destinado exclusivamente a fins de pesquisa laboratorial e investigação científica, em conformidade com os regulamentos aplicáveis.
